El cargo de Jefe de Gobierno, como muchos otros cargos de elección popular en México, provee a quien lo ejerce de inmunidad contra procesos judiciales. Esta inmunidad se conoce popularmente como "fuero" y puede ser removida si así lo solicita una autoridad judicial y si la solicitud es aprobada por voto mayoritario en la Cámara de Diputados.
En el año 2004 la Procuraduría General de la República (PGR), a solicitud expresa del Poder Judicial de la Federación, solicitó el inicio del proceso para retirar la inmunidad jurídica a Andrés Manuel López Obrador por desacatar una orden judicial. Dicha orden obligaba al gobierno de la Ciudad de México a suspender la construcción de una calle de acceso al Hospital ABC de Santa Fé sobre un terreno que el gobierno del Distrito Federal había expropiado a un particular en el año 1989. Esto fue determinado como ilegal en la Corte, por lo que se le había otorgado una suspensión definitiva a favor del dueño del predio.
El 7 de abril de 2005 la Cámara de Diputados del congreso mexicano aprobó, con 360 votos a favor, 127 en contra y dos abstenciones, retirar la inmunidad judicial del Jefe de Gobierno. El día anterior a la votación López Obrador había anunciado que dejaría de ejercer las funciones propias de su cargo para preparar su defensa y convocó a un mítin de protesta en el Zócalo de la Ciudad de México para el 24 de abril.
Para sostener la campaña contra su desafuero, se les pidió a los mandos del Gobierno del Distrito Federal que otorgaran entre el 10% y el 30% de su salario so pena de despedirles de sus empleos (Noticia 17 de febrero de 2005, Diario Reforma y Crónica
). Más aún, el día de la votación de su desafuero, las oficinas del Gobierno del Distrito Federal fueron cerradas y los empleados forzados a presentarse en la manifestación, donde se les pasó lista de asistencia. Andrés Manuel López Obrador se deslindó de estas acciones argumentando que él no había pedido apoyo por la fuerza y que dichas manifestaciones habrían sido, en su caso, espontáneas por parte de sus seguidores.
La PGR nunca obtuvo de los jueces una orden de aprehensión contra López Obrador (lo más que obtuvo fue una orden de presentación ante un juez). El domingo 24 de abril más de un millón de personas se congregaron en el Zócalo y las calles del centro de la Ciudad de México para protestar por el desafuero de López Obrador y su posible marginación de la elección presidencial del 2006. En el acto, López Obrador afirmó que contendería por la presidencia de México, aún estando en prisión. Pocos días después el presidente Vicente Fox aceptó la renuncia de Rafael Macedo de la Concha como titular de la PGR luego de tomar la decisión de no seguir el proceso en contra de López Obrador. Su sucesor en el cargo, Daniel Cabeza de Vaca, informó poco después de tomar posesión, del desistimiento de la acción penal en contra de AMLO debido a que el delito del que se le acusaba no esta tipificado en el Código Penal.
